在阿尔茨海默病的深渊里：甘露特钠如何从源头干掉“脑内老年斑”

阿尔茨海默病病程漫长、病理机制复杂，多种高风险因素参与发病，对该疾病的研究与治疗一直是世界性难题。

过去几十年间，全球AD领域不论从新药研发和临床需求都指向能够有效针对病因，能够延缓病程进程的疾病修饰类药物。其中靶向β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结等主流机制假说的全球累计新药研发花费达约6000亿美金，数百个进入临床阶段AD药物宣告失败，全球在研的疾病修饰类药物还有300多个正在继续开展临床试验。

阿尔茨海默病不是简单的“单一诱因疾病”

一项近期发表在Neurology的研究表明：Aβ可能不是疾病诱因，而是疾病发展的一种结果表现^[1]。越来越多研究表明，阿尔茨海默病不仅是大脑局部的疾病，而是大脑与外周密切互作、全身多系统紊乱的疾病。

有时，一种疾病源于一个明确无误的根源，比如导致致命镰状细胞病的基因突变。“但很少有衰老性疾病只有一个原因。这根本不合逻辑，”范德比尔特大学（Vanderbilt University）医学中心的神经学家 Matthew Schrag 博士说。

Schrag 博士认为， β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病的复杂谜团中扮演着重要角色，但它们并不是许多科学家所想象的治愈该病的唯一关键。如果阿尔茨海默病有一个普遍的根源，那么它会在生命早期就显现出来，并且在所有患病者中都会更加明显。

被称为“现代医学之父”的希波克拉底曾说过：“所有疾病始于肠道。”也许健康同样从这里开始，就像生命开始于土壤中播下的种子一样。肠道，包含超过一亿个神经元，比脊髓中的神经元还要多，被视作人类的“第二大脑”。

我们的肠道中存在数以万计的肠道菌群，是一个在人体内生息繁衍的完整的微观生态系统。它错综复杂，具有智慧，对人体功能有着巨大影响，甚至能够影响我们是否生病，生病后能否康复。肠道微生物组还会随外部环境变化而变化。如果外部环境恶化，譬如空气污染、被动吸烟、病毒感染等，都会导致肠道菌群失调。

在肠道与大脑之间有一条“脑肠轴”，被誉为“人体健康的高速公路”。脑肠轴拥有自己的“交通控制中心”。它不断监控和调节着这条高速公路上的“交通流量”，确保肠道与大脑之间的信息和物质的顺畅流通。如果肠道菌群因各种内外部因素失衡，这条高速公路就会被异常代谢产物拥堵，进而导致外周免疫炎症反应，大量免疫细胞脑内浸润，引发中枢神经系统炎症反应，最后导致认知功能下降，这也是阿尔茨海默病、帕金森、焦虑、抑郁等神经系统疾病和心血管病、肝脏疾病、代谢病等一系列伴随认知障碍疾病的重要致病因素。总之，脑肠轴与多种神经退行性疾病及基础慢性疾病有密切关系。

甘露特钠：持续改善AD患者认知功能和日常生活能力

作为全球首个靶向脑-肠轴的AD治疗药物，甘露特钠胶囊（九期一^?）通过重塑肠道菌群，减少菌群异常代谢产物，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能。

国家1类新药甘露特钠胶囊是一种海洋来源的寡糖药物，打破了全球AD领域长期无新药可用的困局，为我国AD患者提供了全新的治疗选择。甘露特钠胶囊于2021年被纳入国家医保目录。在为患者带来持续临床获益的同时，大大减轻了患者家庭的经济负担、照料负担和心理负担。

甘露特钠胶囊上市后相继被纳入各大临床医学权威的诊疗指南当中。2021年1月国家卫健委办公厅发布的《阿尔茨海默病诊疗规范（2020年版）》推荐甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度AD；2021年12月发布的中华医学会《中国老年期痴呆防治指南》将该药物列为AD治疗的I级证据A级推荐药物。截至2024年3月，甘露特钠胶囊已被9大权威指南/专家共识推荐，成为阿尔茨海默病临床治疗的有力武器。

最新公布的甘露特钠上市后临床研究共纳入了3300例患者。其中长期治疗安全性研究纳入2500例患者,有效性研究纳入800例患者。中期分析结果显示，对于曾经接受或正在使用SOC（常规治疗药物）治疗的轻中度AD患者,联用甘露特钠治疗1年后,认知功能评估量表ADAS-cog11较基线升高1.79分,MMSE量表较基线降低1.6分,日常生活能力量表ADCS-ADL评分较基线降低5.0分,且明显优于文献报道的仅使用SOC治疗患者。更为重要的是，对于从未接受SOC治疗的轻中度AD患者，使用甘露特钠单药治疗1年后，认知功能分别较基线改善0.83分(ADAS-cog11量表)和0.7分(MMSE量表),日常生活能力改善2.0分(ADCS-ADL量表)，甘露特钠单药治疗明显优于使用甘露特钠联合SOC治疗(较基线分别依次改善1.79分、1.6分、5分)，三个疗效性量表评估结果高度一致。

阿尔茨海默病患者家庭需要“减负”

有人说，阿尔茨海默病是最为绝望的疾病之一，如果不接受长期规范化的治疗，患者最终会逐步丧失生活自理能力，乃至于丧失生命，不仅能够让家庭拖入痛苦的深渊里，而且逐步恶化的疾病，及以此带来的巨额的治疗与护理费用，常常是每个家庭的“生命不可承受之重”。

有调查显示，我国阿尔茨海默病患者平均每人每年要花费12.4万元，社会总花费超1万亿元/年，其中直接医疗成本占总额的32.51%，AD药物治疗费用仅占约7%，其他为相关直接医疗支出，间接医疗支出以及照护成本，重度患者支出更高^[3]。

基于2015年中国AD成本估算的AD成本预测

图片源自《Jianping Jia, Cuibai Wei, Shuoqi Chen, et al. The cost of Alzheimer’s disease in China and re-estimation of costs worldwide . Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):483-491.》

阿尔茨海默病病程漫长，照护压力巨大。长期治疗成本、长远临床获益以及患有其他慢性病的老年AD患者在多重用药时的安全性都将是阿尔茨海默病患者照护者在选择治疗方案时不得不考量的重要因素。阿尔茨海默病患者照护者需要在经济上、心理上和照护压力上的多重“减负”。

参考文献：

【1】Jagust W J, Landau S M, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Temporal dynamics of β-amyloid accumulation in aging and Alzheimer disease[J]. Neurology, 2021, 96(9): e1347-e1357. https://n.neurology.org/content/96/9/e1347.abstract

【2】Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, Holstege H, Chételat G, Teunissen CE, Cummings J, van der Flier WM. Alzheimer's disease[J]. Lancet (London, England), 397(10284):1577–1590.

【3】Jianping Jia, Cuibai Wei, Shuoqi Chen, et al.The cost of Alzheimer's disease in China and re‐estimation of costs worldwide[J]. Alzheimer's & Dementia, 2018, 14(4): 483-491.