AI+动力学深势科技首次公布RiDymo平台发现新位点并完成活性验证

基于“AI for Science”的新范式，姬神制药RD团队专注于利用人工智能和分子模拟相结合的先进计算手段，驱动难造药靶点的药物研发。近日公布的RiDymo平台是基于强化动力学算法开发的动态平台，专注于解决“难制药”目标。神石科技表示，本次流水线进度披露验证了RiDymo平台在实际药物研发中的潜力，也是“AI for Science”新范式从算法到工具再到应用的充分体现。

“铁死”的研究方兴未艾，小分子抑制剂的开发具有挑战性。

据了解，“铁死”是2012年在布伦特·r·斯托克威尔实验室发现的一种铁依赖性程序性细胞死亡。它是由不受限制的脂质过氧化和随后的质膜破裂引起的，与肿瘤的发生、发展和耐药性密切相关。这种不同于凋亡、坏死和自噬的新型细胞死亡方式自提出以来，在世界范围内迅速得到研究。

目前，已有研究表明，作为“铁死亡”的核心调节因子，GPX4在非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤细胞中功能的丧失，可引起持续性癌细胞“铁死亡”，抑制肿瘤的发生、进展、复发、转移和耐药，因此逐渐成为细胞“铁死亡”研究领域的“明星靶点”。

美国哈佛-麻省理工学院博德研究所联合创始人斯图亚特·L·施莱伯教授在该领域深耕10年，创立了小金治疗学；；2021年6月9日，公司宣布完成6000万美元A轮融资，用于加速对“铁死”敏感的耐药肿瘤的药物研发。

虽然GPX4看起来潜力很大，但是它的全蛋白很小，表面很平，没有放药的口袋。目前具有细胞活性的GPX4抑制剂主要与46位的硒代半胱氨酸残基共价结合，一般选择性差，毒性大。

GPX4蛋白与ML162的晶体复合物结构和现有的共价抑制剂仔细观察了ML162与GPX4的相互作用。不难发现，由于蛋白质表面平坦，ML162与GPX4的非共价部分之间的相互作用非常小，这也可能是ML162分子选择性差的原因。

基于这个GPX4是否存在隐藏口袋或变构口袋，靶向其他位置是否能影响GPX4的生物学功能值得探讨。

AI+ kinetics，RiDymo平台发现新站点，完成活性验证。

“对于GPX4的开发思路，从一开始，我们就定位于探索和寻找具有更好药性的隐藏口袋。”神石科技首席医药官张小敏博士表示，“神石科技基于AI为科学打造的RiDymo平台，通过动力学模拟发现了蛋白质在体内的构象变化，找到了一个全新的药用口袋。基于此开发的非共价分子在酶学和细胞水平上的抑制活性与正共价分子相当，具有更好的药用性能。这一实践让我们充分验证了RiDymo平台在药物研发中的价值，未来有望赋能更多难以成为药物靶点的药物发现。”

据悉，在该项目中，申氏科技药物RD团队的发展路径如下。首先是蛋白质构象取样:用增强动力学方法模拟GPX4蛋白。与传统的分子动力学模拟(MD)相比，可以看出，在相同的模拟时间尺度下，强化动力学可以更高效地探索蛋白质的相空间，从而发现蛋白质的其他亚稳态构象和隐藏位点。二、药物口袋诱导:在实际的药物研发项目中，当蛋白质主链的结构确定后，侧链的构象变化也很重要。在上面发现的隐藏位点的基础上，团队进一步利用增强动力学+有机溶剂探针的方法，对口袋进行了更全面的探索和诱导。在有机溶剂探针的帮助下，蛋白质被诱导从最初的平坦表面形成更深的小分子结合口袋。三、分子筛选与验证:基于这个口袋，结合申氏科技Hermite药物设计平台中的Uni-Docking方法，发展迅速。深度科技发布了极速分子对接引擎Uni-Docking，并在该站点进行了分子的高通量虚拟筛选。目前得到的非共价分子DP018和DP029在酶抑制GPX4中已经达到了微动的效果，与正共价分子ML162相当。随后，表面等离子体共振(SPR)实验证明非共价分子可以直接与GPX4结合，结合强度达到微摩擦水平。从细胞上DP非共价分子观察到活性氧的变化，表明它引起了细胞的“铁死亡”。

让蛋白质“动起来”——Ridymo增强动力学平台

根据神石科技的介绍，通常理性的药物设计都要求目标蛋白具有清晰的结构和明确的作用位点。这类靶标通常被称为“药现成”靶标，约占人类靶标的15%。剩下的85%是“难造药”的靶点，一般体现在蛋白质表面是平面的，没有明确的作用位点，或者蛋白质结构是柔性的，甚至没有稳定的三维结构。神石科技的RiDymo增强动能平台，给出了解决问题的新思路。

RiDymo平台是基于强化动力学算法开发的动态平台，专注于解决“难药”目标。与其他动力学算法和平台相比，RiDymo的核心优势在于模拟采样效率的巨大提升。同时，通过充分结合神经网络的高维表示能力，可以高效捕捉复杂生物大分子体系中的动态构象变化。在计算资源和模拟时长相对可控的情况下，蛋白质确实可以“动”起来。

此前，RiD算法作为平台的核心能力，已经发表在《自然》杂志上。深度科技的RiD方法解决了生物大分子体系的高维空间采样问题。结果表明，对于蛋白质的从头折叠，RiD方法在1.86 μs时间内得到的自由能曲面比传统分子动力学方法在100 μs内得到的自由能曲面更全面，表明RiD方法的分子模拟效率提高了近100倍。

基于RiD方法，RiDymo增强动力学平台可用于解决以下问题:第一，对于平面或蛋白质-蛋白质相互作用体系，在缺乏明确结合位点的情况下，RiDymo可用于诱导药物囊袋的形成和探索新的变构囊袋；其次，对于GPCR、通道蛋白等结构动态变化较大的系统，RiDymo可以分析运动轨迹中残基的相关性，有助于药物靶点作用机制的研究和药物筛选；然后，针对体内缺乏稳定结构的无序蛋白质，RiDymo可以探索蛋白质在热力学和动力学中的重要构象，发现药物结构；另外，药物最终需要在体内生效，仅仅考虑结合强度这个热力学参数是不够的。RiDymo可以有效地计算与药物在体内的强疗效相关的动力学参数，如药物的停留时间(即解离常数的倒数)，这在过去常常被忽略。

随着对“铁死”机制的研究越来越完善，针对其通路中相关靶点的药物开发思路也将更加完整。神石科技表示，未来将凭借对动力学的深刻理解，继续攻克更多难以造药的目标，在更多管道中取得成果。